ARTÍCULO DE REVISIÓN
Inmunoterapia en el cáncer
Cancer immunotherapy
Tatiana Katherine Naranjo-Vela 1,a , Daniela Alexandra Rosero-Freire 1,b
1
Universidad Técnica de Ambato, Ambato, Ecuador.
a
Bachiller en Ciencias.
b
Máster en Inmunología Avanzada.
Recibido: 18-06-2023
Aceptado: 21-08-2023
Publicado: 15-10-2023
Citar como: Naranjo-Vela TK,
Rosero-Freire DA. Inmunoterapia en el cáncer. Rev Peru Cienc Salud. 2023;
5(3):238-48. doi:
https://doi.org/10.37711/rpcs.2023.5.3.420
RESUMEN
La inmunoterapia como
tratamiento para el cáncer se ha desarrollado considerablemente en los últimos
años, demostrando ser un tipo de tratamiento prometedor contra aquél. Esta
terapia consiste en la administración de sustancias producidas por el cuerpo o
a través de un laboratorio, para ayudar al sistema inmunitario a identificar y
eliminar con precisión las células neoplásicas en el paciente. Las últimas
investigaciones proponen mejorar el reconocimiento de antígenos tumorales y
aprovechar los mecanismos efectores de las células inmunitarias propias del
individuo; así mismo, sugieren frenar directamente las células cancerígenas, ya
que estas estimulan la capacidad del sistema inmunitario para reconocerlas
mediante la activación de mecanismos de defensa que impidan la proliferación
del cáncer. Sin embargo, sigue siendo un desafío aumentar la efectividad,
especificidad y seguridad, ya que este tipo de tratamiento no está exento de
limitaciones y efectos adversos. Entre los tipos de inmunoterapia disponibles
actualmente encontramos: la administración de citocinas,
vacunas, virus, anticuerpos monoclonales, inhibidores de puntos de control y la
terapia con células TIL y CAR-T, todos los cuales tienen como principal función
modular la respuesta inmune. En la presente revisión bibliográfica se expondrán
aspectos importantes para mejorar la inmunidad antitumoral y suprimir los
mecanismos de la evasión a la inmunovigilancia, con
su relación en la inmunoterapia.
Palabras clave: desarrollo del cáncer;
inmunidad tumoral; respuesta antitumoral; inmunoterapia; evasión (Fuente: DeCS - BIREME).
ABSTRACT
Immunotherapy
as a treatment for cancer has developed considerably in recent years, proving to be a promising type of treatment against cancer. This therapy
consists of the administration of substances produced by the
body or through
a laboratory, to help the immune system
to accurately identify and eliminate neoplastic cells in the patient.
The latest research proposes to improve the recognition
of tumor antigens and to take
advantage of the effector mechanisms of the individual's own immune cells;
it also suggests
directly stopping cancer cells, since
they stimulate the immune system's
capacity to recognize them by activating
defense mechanisms that prevent cancer
proliferation. However, it remains a challenge
to increase effectiveness, specificity and safety, as this type of treatment is not without
limitations and adverse effects.
Among the types of immunotherapy currently available are: administration of cytokines, vaccines, viruses, monoclonal antibodies, checkpoint inhibitors, and TIL and CAR-T cell
therapy, all of which have as their
main function to modulate the immune
response. In the present literature review, important aspects of enhancing antitumor immunity and suppressing the mechanisms of immunosurveillance evasion, with their relationship
to immunotherapy, will be presented.
Keywords: cancer
development; tumor immunity;
antitumor response; immunotherapy;
evasion (Source: MeSH - NLM).
INTRODUCCIÓN
El cáncer es una de las
principales causas de mortalidad a nivel mundial. Según la Organización Mundial
de la Salud (OMS) se atribuye a esta enfermedad un estimado de 10 millones de
fallecimientos en el 2022 y se ha proyectado un aumento de 28,4 millones para
el 2040 (1).
La
tecnología ha ido evolucionando con el fin de crear distintos tratamientos que
ayuden en la cura del cáncer. Como resultado, las técnicas convencionales han
incluido estrategias como radioterapia, quimioterapia y cirugía, las cuales,
pueden trabajar solas o en combinación (2,3).
Debido
a la complejidad y diversidad biológica del cáncer, se han creado nuevos campos
de estudio y opciones de tratamiento menos dañinas y más potentes. A falta de
un tratamiento curativo del cáncer, estimular el sistema inmunológico fue una
idea atractiva a desarrollar (3). En los últimos años, el uso de la
inmunoterapia es más común y menos experimental, siendo muy favorable para el
tratamiento de esta enfermedad. Su objetivo es la erradicación directa de las
células cancerígenas, ya que este estimula o restaura la capacidad del sistema
inmunitario para reconocerlas y activar mecanismos de defensa que eliminen o
impidan la progresión del cáncer (4).
En la
actualidad, existen diferentes tipos potenciales de terapias para promover la modulación
de la respuesta inmune que logran resultados exitosos en algunos tipos de
cáncer (5,6).
Esta
investigación detalla los mecanismos, ventajas y desventajas de la
inmunoterapia como un tratamiento contra el cáncer.
MÉTODOS
Se realizó una revisión
bibliográfica a partir de una búsqueda sobre el tema, seleccionando artículos
tanto en inglés como español de los últimos 5 años de publicación, obtenidos en
las bases de Scielo, Scopus,
Science, PubMed, Google
Académico y Elsevier. Además, se visitaron páginas de
la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y el Instituto Nacional del
Cáncer (INC). Se evaluaron reseñas y estudios que aludieran al tema.
Finalmente, fueron excluidos los artículos que no cumplían con estos criterios
o mencionaban un cáncer en específico.
DESARROLLO
Cáncer
Se denomina cáncer a la
pérdida de capacidad que tiene una célula para controlar su propia
proliferación y supervivencia (2). El cáncer se caracteriza por la
rápida diseminación de células anormales que se propagan más allá de su rango
normal, invadiendo partes adyacentes del cuerpo y se esparcen a otros órganos;
proceso conocido como metástasis (7). Estas células tumorales, al
ser alteradas, van a ser reconocidas como un agente extraño mediante el sistema
inmunológico, cuyo objetivo es eliminarlas antes de que puedan dividirse o
diseminarse (8).
Sistema Inmunológico
Cuando un agente
patógeno ingresa al organismo, el sistema inmune activa mecanismos de la
inmunidad innata y adaptativa (9), para generar un ataque específico
contra él, estableciendo la memoria inmunológica (10).
La inmunidad innata
comprende a las células presentadoras de antígenos (APC en inglés), los
macrófagos, las células dendríticas y a las células asesinas (NK en inglés),
que se caracterizan por generar una respuesta rápida e inespecífica ante la
presencia de un antígeno. En cuanto a la inmunidad adaptativa, comprende a los
linfocitos T y B, que son los encargados de producir una respuesta más enfocada
mediante la producción de citocinas y anticuerpos,
además que tienen la capacidad de convertirse en células de memoria (11,12).
Respuesta Antitumoral
Linfocitos T (LT)
Los linfocitos T
citotóxicos (CTL en inglés) o linfocitos T CD8+ y los linfocitos T
colaboradores o T CD4+ son los principales mediadores de la respuesta
antitumoral. Al reconocer un antígeno tumoral, las APC lo procesan y
transforman en pequeños péptidos que son llevados a los ganglios linfáticos más
cercanos. Aquí, las APC, mediante el complejo MHC-péptido, presentan el
antígeno al LT, provocando su activación, proliferación y diferenciación en
linfocitos efectores y de memoria, los mismos que amplifican la respuesta
inmunitaria con la finalidad de eliminar a la célula tumoral (13,14).
Linfocitos T CD4+
Los linfocitos T CD4+ tienen la capacidad de secretar sustancias que potencian la activación y proliferación de células. Las T CD4+, denominadas Th1, estimulan la respuesta inmunitaria mediante la liberación de citocinas, como interferón (IFN), factor de necrosis tumoral (TNF) e IL-2, que actúan para frenar el crecimiento tumoral, aumentando la función fagocítica de los macrófagos M1, la respuesta de los linfocitos CD8+ y la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B (15,17).
Linfocitos T CD8+
Los linfocitos T CD8+ o CTL reconocen y destruyen de forma específica a las células tumorales mediante la unión de su receptor de células T (TCR en inglés) con el MHC-I para el reconocimiento de antígenos (18). Los CTL inducen la muerte de las células tumorales mediante dos mecanismos. El primero, al inducir la exocitosis sináptica de gránulos compuestos por perforinas formadoras de poros en la membrana de las células tumorales y las granzimas que generan la activación de las caspasas, ocasionando la fragmentación del ADN de la célula diana (16,19). En el segundo mecanismo, los CTL tienen la capacidad de causar la muerte de la célula cancerosa mediante la expresión de una proteína de membrana conocida como FAS, que al unirse a ligando (FASL) activa a las caspasas ocasionando la apoptosis (20).
Linfocitos B
Los linfocitos B, una vez que han reconocido el antígeno tumoral, producen anticuerpos que opsonizan a los antígenos para que el sistema inmunitario pueda reconocerlos e inducir la eliminación de las células tumorales. Mediante la activación de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC en inglés), se provoca la eliminación de las células tumorales por los macrófagos o los linfocitos NK, ya que son portadores del receptor para la región de la fracción constante del anticuerpo (Fc en inglés). Así mismo, la presencia de complejos antígeno-anticuerpo activa al sistema del complemento por la “vía clásica”, generando poros en la membrana de la célula diana, lo cual conlleva a su destrucción (21-23).
Linfocitos Natural Killer (NK)
Las células NK son un
tipo de linfocito citotóxico que no requieren del reconocimiento de antígenos a
través del MHC y son capaces de destruir las células tumorales que han perdido
la expresión de moléculas de histocompatibilidad de tipo I (HLA-I). Además,
generalmente producen altas cantidades de interferón gamma (IFNγ),
que permite mejorar la actividad fagocítica de los
macrófagos (24-26).
Las células NK tienen
una actividad citolítica similar a la de los
linfocitos T CD8+, ya que pueden producir la lisis osmótica de las células
diana mediante las granzimas y perforinas
de sus gránulos. Las células NK también pueden destruir a las células tumorales
por la unión a la Fc de anticuerpos a través de ADCC,
causando la apoptosis (24,27,28).
Macrófagos
Entre los diversos
tipos funcionales de los macrófagos destacan el fenotipo M1 y M2. Los M1 se
activan por la “vía clásica” a través de la identificación de patrones
moleculares asociados al daño (DAMP en inglés) presentes en las células
tumorales y realizan el proceso de fagocitosis. Además, presentan los antígenos
a las células T, activando y amplificando la respuesta antitumoral (23,28).
Es importante mencionar
que las células cancerosas pueden sobrevivir, proliferar y diseminarse fácilmente
cuando están presentes los macrófagos asociados a tumores (TAM en inglés), que
van a exhibir un fenotipo M2 y presentan comportamientos oncogénicos. Los TAM
M2 secretan una variedad de citocinas, quimiocinas, proteasas y factores de crecimiento que estimulan
la angiogénesis tumoral, favoreciendo la diseminación y metástasis del tumor (28-30).
Evasión de respuestas inmunitarias por parte de los tumores
Comprender estos mecanismos de evasión inmunitaria es una parte crucial de la inmunología tumoral para desarrollar terapias con el fin de impedir la evasión inmunitaria, inducir que los tumores sean más inmunogénicos y permitir el aumento de las defensas del huésped (14).
Los
tumores evaden las respuestas inmunitarias, ya que tienen la capacidad de
perder su expresión antigénica; además, poseen un alto índice mitótico e
inestabilidad genética, a través de diversos mecanismos intrínsecos y
extrínsecos que permiten evitar su reconocimiento y eliminación (31,32).
Mediante
los mecanismos intrínsecos, el escape tumoral puede ser inducido por la pérdida
de la expresión de moléculas MHC I, lo que impide el reconocimiento por parte
de los linfocitos T CD8+. Las nuevas mutaciones también pueden afectar la
expresión del ligando para los receptores activadores de linfocitos NK en las
células tumorales que evitarán los ataques por parte de estas células
citotóxicas (31,32).
Por
otro lado, los tumores carecen de moléculas coestimuladoras
y MHC-II, ocasionando que la presentación del antígeno hacia los linfocitos T
CD4+ se vea comprometida. Esto a su vez conlleva a que no se generen CTL
específicos para dichas células tumorales, induciendo un estado anérgico en los LT o en las APC, produciendo un efecto inmunorregulador tumoral en dicho microambiente (32-34).
La
respuesta de los LT frente a algunos tumores puede inhibirse mediante la
intervención de dos moléculas: el antígeno 4 asociado a los linfocitos
citotóxicos (CTLA-4 en inglés) y la proteína de muerte celular programada 1
(PD-1 en inglés). Las CTLA-4 se unen a otra proteína llamada B7 inhabilitando a
los LT para que destruyan las células cancerosas. Por otro lado, el PD-1 se
expresa tanto en el tumor como en la APC, y en ambos casos inhibe la activación
de los LT al unirse a su ligando PDL1(36). Así mismo, algunos
tumores expresan el ligando FAS “FASL”, que se une al receptor FAS en las
células inmunes que atacan el tumor, provocando apoptosis (31,35,37).
Por
último, las células tumorales tienen la capacidad de suprimir las respuestas
inmunitarias antitumorales mediante citocinas, como
del factor de crecimiento transformador-beta (TGF-β en inglés), que es una
citoquina capaz de inhibir la proliferación y funciones efectoras de linfocitos
y macrófagos, así como de estimular la transformación de los linfocitos T CD4+
en células T reguladoras inmunosupresoras (31,36, 38).
En los
mecanismos extrínsecos de la evasión antitumoral se encuentran los macrófagos
M2 que secretan mediadores como la IL-10 y la arginasa-1, responsables de
suprimir las respuestas de los LT. Estas células también son responsables de la
secreción de factores que promueven el crecimiento tumoral, como el TGF-β
y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF en inglés), lo que
favorece a la metástasis del tumor (31,38,39).
Las
células T reguladoras (Treg en inglés) y las células
supresoras de origen mieloide (MDSC en inglés) suprimen las respuestas
antitumorales de las células T, porque median la tumorigénesis,
la angiogénesis y la diseminación metastásica del
tumor. Además, secretan IL-10, que suprime las reacciones inmunitarias de los
macrófagos y expresan arginasa-1, la cual inhibe la activación de las células T
(31,38,39).
Inmunoterapia frente a tumores
La inmunoterapia contra
el cáncer consiste en la administración de medicamentos con la finalidad de
ayudar al sistema inmunitario a identificar y eliminar con precisión las
células cancerosas presentes en el paciente (40). Sin embargo,
actualmente la definición más reconocida de inmunoterapia en el cáncer es
cualquier tratamiento que busca reducir la carga tumoral y generar memoria. Se
han realizado distintas inmunoterapias, las cuales se expondrán a continuación (41,42).
Vacunas
Las vacunas son un tipo
de inmunoterapia que busca detener o reducir la propagación de las células
cancerosas. A su vez, prevenir la aparición del cáncer y eliminar cualquier
célula neoplásica presente después del tratamiento (3,5,7).
Las
vacunas se combinan con adyuvantes que favorezcan al incremento de la respuesta
inmunitaria. Algunas vacunas se generan utilizando fragmentos de células
cancerosas o antígenos puros de algún cáncer determinado y son personalizados
con la finalidad de obtener una respuesta inmune ante las características
específicas de dicha patología. Además, se utiliza las células inmunitarias propias
de un paciente, estas son extraídas y expuestas a antígenos tumorales en un
laboratorio. Después son inyectadas al huésped para elevar las defensas
provenientes del sistema inmunitario contra las células cancerosas. Debido a
que el sistema inmunitario tiene células de memoria permite que la vacuna siga
funcionando durante un tiempo considerable después de su administración, siendo
capaz de destruir células neoplásicas (ver Tabla 1) (14,40-42,44,50).
Terapia con citocinas
Las citocinas
son proteínas producidas por el organismo que ayudan a las células inmunitarias
a comunicarse entre sí, y tienen como objetivo eliminar a las células
tumorales, evitar su proliferación y prevenir o controlar los efectos
secundarios de algunos tratamientos (3,6,7).
Existe
dos tipos de citocinas que se usan para tratar el
cáncer; la IL-2, que ayuda a la rápida proliferación de células del sistema
inmunitario y el IFN-α (interferón alfa), que provoca la activación de los
LT y las células NK para fortalecer la respuesta del sistema inmunológico (ver
Tabla 2) (3,5,14,40,41).
Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos
monoclonales (MAb en inglés) son moléculas diseñadas
y creadas en un laboratorio para ser utilizados como anticuerpos sustitutos, y
así mejorar o imitar el ataque del sistema inmunitario contra células
cancerosas (3,14). También son un tipo de terapia dirigida que
consiste en ayudar a combatir el cáncer al bloquear la actividad de proteínas
anómalas en las células neoplásicas empleando medicamentos que se dirigen a
genes o proteínas particulares en un tumor, o condiciones del tejido que
promueven el crecimiento y la supervivencia del cáncer. Para que al sistema
inmunitario le resulte más sencillo localizar y eliminar las células
cancerosas, los anticuerpos monoclonales "marcan" las células
tumorales para facilitar que el sistema inmunitario las encuentre y las
destruya (ver Tabla 3) (14,41,42,44).
Inhibidores de puntos de control inmunitarios
Son un tipo de
inmunoterapia que potencian la respuesta inmune de los pacientes frente a sus
tumores, bloqueando las moléculas inhibidoras de los linfocitos T. Existen dos
tipos de inhibidores para tratar el cáncer: fármacos anti-CTLA-4 y anti- PD-1 (3,7,14,44,50).
El
fármaco, al unirse al CTLA-4 presente en la superficie de los LT bloquea la
interacción con el B7-1/B7-2, expresados por las células cancerosas. Así mismo,
al PD-1, lo que evita la unión con sus ligandos
PD-L1/PD-L2(45,46,50). Este método permite que las células T se
mantengan activas para seguir atacando a las células cancerosas, ya que estas
últimas aprovechan estos puntos de control, enviando una señal que desactiven a
los LT, lo que impide que el sistema inmunitario ataque el cáncer (ver Tabla 4)
(44-46).
Terapia CAR-T
Se extraen los LT de la
sangre o del tumor del paciente mediante un proceso denominado leucoaféresis. Estas células se modifican en un laboratorio
para producir receptores de antígenos quiméricos con la finalidad de mejorar su
capacidad para encontrar y destruir células cancerosas. Una vez que los LT han sido
modificados eficazmente, se procede a expandirlas en el laboratorio para
producir cientos de millones de células. Estos LT modificados se denominan
células “atacantes”. Cuando se obtiene una cantidad deseada se congelan y se
envían al centro de salud donde el paciente recibe tratamiento (ver Tabla 5) (46-48,50).
Terapia con células TIL
Esta terapia de
transferencia de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL en inglés) requiere la
separación de LT que el paciente ha generado en contra de las células
tumorales. Se realiza un cultivo de los linfocitos obtenidos de una biopsia
tumoral y son cultivados con IL-2 para favorecer la expansión de TIL. Después
de asegurar su pureza y cribaje personalizado son
administradas al paciente; es decir, se realiza un autotransplante de células
TIL, con el objetivo de crear un ejército de células del propio paciente para
que los linfocitos presentes dentro o cerca del tumor puedan identificar las
células cancerosas y generar una respuesta más robusta (6,14,43,47,48,50).
Actualmente,
se sigue creando el protocolo adecuado para poner en práctica esta terapia y
disminuir sus efectos adversos, así como reducir las dosis en el
acondicionamiento del paciente o implementar nuevas técnicas de cultivo y
selección de linfocitos.
Virus oncolíticos
La viroterapia
emplea virus alterados genéticamente para erradicar las células cancerosas. Se
centra en obtener virus transgénicos que potencien el sistema inmunitario para
combatir células cancerosas. También consiste en la administración directa del
virus en el tumor (14,43,50). El virus se dirige a las células
tumorales, las infecta y replica su material genético, dando lugar a un
ejército de clones virales infecciosos con capacidad de infectar otras células
cancerosas. Como resultado, el virus libera proteínas que son tóxicas para el
tumor y las destruye (3,7,14,43,49,50). Algunos ejemplos de esta
terapia son:
a) Fármaco: talimogene
laherparepvec (T-VEC).
b) Tipo de cáncer: melanoma avanzado.
c) Mecanismo de acción: fármaco diseñado
genéticamente para replicarse en las células tumorales y promover la secreción
del factor estimulante de colonias de granulocitos (GMCSF en inglés),
provocando lisis tumoral y liberando antígenos que estimulan respuestas
inmunitarias antitumorales (43,44).
d) Efectos adversos: similares a los de la
gripe, vómitos, diarrea, mialgias, artralgias y vértigo (43,44).
Ventajas
• La inmunoterapia
perfila ser una técnica potencial debido a la especificidad en sus tratamientos.
• Las vacunas potencian
el desarrollo de la memoria inmunológica hacia el reconocimiento del tumor y,
en caso de manifestarse recidivas del cáncer, se generará una respuesta
impetuosa y eficiente para atacarlo.
• La manifestación de
efectos adversos es leve en disparidad con otras terapias convencionales que
presentan: caída del cabello, llagas o disminución de leucocitos.
• Los pacientes que
evolucionan al tratamiento con cáncer continúan presenciando resultados
posteriormente de su entrada en remisión.
• Favorece al sistema
inmunitario a prevenir o ralentizar la propagación de células cancerosas.
• Carece de problemas
en cuanto a la Inmunodepresión
• Los medicamentos se
adaptan a diversas variaciones específicas de cada tumor, lo que facilita
emplearse como terapia de primera línea.
• El uso de la
bioterapia como tratamiento de diversos tipos de tumores resulta eficiente
mediante la combinación con terapias dirigidas u otros tratamientos
tradicionales.
• Es una técnica de
medicina personalizada que, tras su evolución, permitirá diseñar un
tratamiento específico
para cada paciente (3-5,7).
Desventajas
• Puede causar
reacciones alérgicas.
• El tratamiento se
puede prolongar debido al medicamento en uso desde 2 a 6 semanas o hasta 2
años, según la magnitud de la afección.
• La inmunoterapia no
está disponible para todos los pacientes por su elevado costo, como por ejemplo
la producción de anticuerpos.
• La terapia con
células CAR-T puede desencadenar el síndrome de liberación de citocinas (CRS en inglés).
• Puede causar
autoinmunidad debido al estado hiperactivo que desencadena el sistema
inmunitario tras el tratamiento con inmunoterapia, generando inflamación del
músculo cardíaco, los pulmones o el revestimiento interno del colon.
• La mayoría de
pacientes poseen una respuesta parcial, es decir, que el tumor deja de
proliferar o se reduce, pero no desaparece (3-5,7).
Hallazgos
Los hallazgos descritos
en esta investigación difieren de la historia de estas enfermedades,
considerando la eficacia potencial de la inmunoterapia en el tratamiento de
estas afecciones. Hasta ahora, los modelos experimentales de cáncer han
respondido favorablemente a la investigación. Los resultados ayudan a predecir
qué pacientes evolucionará al tratamiento y quienes
no. Así mismo, el análisis de muestras de tumores respalda la relevancia de los
resultados encontrados extremadamente costoso para América Latina. También
respaldan la decisión de la FDA de acelerar la aprobación de medicamentos como
tratamiento de elección contra el cáncer. Estos hallazgos pueden abrir la
puerta a la creación de tratamientos más potentes para esta patología (5-7,30,50).
Conclusiones
La inmunoterapia es un
enfoque novedoso y prometedor para tratar el cáncer, ya que, mediante distintas
estrategias, ofrece la posibilidad de obtener mejores resultados con menor
toxicidad y mayor efcacia. Esta terapia se
caracteriza por ejercer su acción antitumoral mediante la estimulación de la
respuesta inmune de los pacientes con cáncer, a diferencia de los tratamientos
convencionales, que atacan directamente al tumor.
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Contribución de autores
NV-TK:
conceptualización, análisis formal, investigación, metodología, administra- ción del proyecto, supervisión, redacción y borrador
original.
RF-DA: conceptualización,
análisis formal, investigación, metodología, administración del proyecto,
supervisión, redacción y revisión.
Autor corresponsal
Tatiana Katherine Naranjo Vela Dirección:
Ambato-Tungurahua, Ecuador. Email: atnaranjo4457@uta.edu.ec
Fuentes de
financiamiento
La investigación fue realizada con recursos propios.
Conflictos de interés
Los autores declaran no tener conflictos de interés.