POTENCIAL TERAPÉUTICO DE BACTERIÓFAGOS FRENTE AL
STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A LA METICILINA
Jennifer Elizabeth Ilbay-Mayta
1,a , Daniela Alexandra Rosero-Freire 1,b
1
Universidad Técnica de Ambato, Ambato, Ecuador.
a Bachiller
en Ciencias.
b Master en
Inmunología Avanzada.
Citar como: Ilbay-Mayta JE, Rosero-Freire
DA. Potencial terapéutico de bacteriófagos frente al Staphylococcus
aureus resistente a la meticilina.
Rev Peru Cienc Salud. 2024; 6(1). doi: https://doi.org/10.37711/rpcs.2024.6.1.444
Recibido: 23/06/23
Aceptado: 21/08/23
Publicado en línea: 01/12/23
RESUMEN
La resistencia a los antimicrobianos
es un fenómeno en el cual los microorganismos como las bacterias se vuelven
resistentes a los medicamentos que antes eran efectivos para eliminarlas o
controlar su crecimiento. Según la OMS. uno de los patógenos prioritarios que
necesita una alternativa terapéutica es el Staphylococcus
aureus resistente a la meticilina
(MRSA), debido a su gran cantidad de mecanismos de patogenicidad, su capacidad
de sintetizar biopelículas y su particularidad de
variación clonal para expandirse y colonizar nuevos
medios. La terapia con bacteriófagos ha mostrado un amplio enfoque para tratar
infecciones causadas por este patógeno, dada su alta especificidad y
efectividad para matar a la bacteria huésped. Sin embargo, aún se hallan algunos
obstáculos para su uso terapéutico en humanos, por lo que se requiere realizar
más ensayos clínicos. En este artículo de investigación se detallan casos y
estudios clínicos que proporcionan información útil que puedan acotar con otros
estudios clínicos posteriores.
Palabras clave: bacteriófagos; fagoterapia; Staphylococcus aureus resistente
a meticilina (MRSA); resistencia a los
antimicrobianos (AMR) (Fuente: DeCS - BIREME).
THERAPEUTIC
POTENTIAL OF BACTERIOPHAGES AGAINST METHICILLIN-RESISTANT STAPHYLOCOCCUS AUREUS
ABSTRACT
Antimicrobial
resistance is a phenomenon in which microorganisms such as bacteria become
resistant to drugs that were previously effective in eliminating or controlling
their growth. According to the WHO, one of the priority pathogens needing an
alternative therapy is methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), due
to its numerous pathogenic mechanisms, its ability to synthesize biofilms, and
its unique clonal variation that allows it to spread and colonize new
environments. Phage therapy has shown a broad approach to treating infections
caused by this pathogen, given its high specificity and effectiveness in killing
the host bacteria. However, there are still some obstacles to its therapeutic
use in humans, requiring more clinical trials. This research article details
cases and clinical studies that provide useful information, which can be
complemented by subsequent clinical studies.
Keywords:
bacteriophages; phage therapy; methicillin-resistant
Staphylococcus aureus (MRSA); antimicrobial resistance (AMR) (Source: MeSH - NLM).
INTRODUCCIÓN
Los antibióticos son sustancias
químicas producidas por hongos, bacterias o fabricadas sintéticamente con el
fin de matar a bacterias, dada su acción bactericida y Bacteriostática (1).
Estos son utilizados como tratamiento de diferentes infecciones bacterianas;
sin embargo, con el pasar de los años se ha generado una resistencia
antimicrobiana (AMR), en la cual los microorganismos, como bacterias, virus,
hongos y parásitos, desarrollan la capacidad de resistir los efectos de los
medicamentos antimicro- bianos
que antes eran eficaces contra ellos. Cuando los microorganismos desarrollan
resistencia a estos medicamentos se vuelven menos efectivos en el tratamiento
de las infecciones, lo que puede llevar a una mayor persistencia de la
enfermedad, mayores costos de atención médica y un mayor riesgo de propagación
de infecciones (1,2).
La causa principal
de la resistencia a los antibióticos es la automedicación, debido a que la
mayoría de la población intenta controlar infecciones víricas con antibióticos
o, a su vez, utilizan dosis o tiempos de tratamiento inadecuados (2-5).
A nivel ganadero se utilizan antibióticos en bajas dosis como suplemento
alimenticio para estimular el crecimiento de los animales; de igual manera, a
nivel agrícola se usan para estimular el crecimiento vegetal eliminando
patógenos bacterianos de plantas, para evitar así las plagas agrícolas. En
consecuencia, esto puede transmitirse a los seres humanos a través de la cadena
alimentaria y contribuir a la resistencia bacteriana (6).
En 2022, la primera
evaluación integral sobre el impacto de resistencia a los antimicrobianos (AMR)
en la salud mundial estimó que 4,95 millones de muertes en 2019 estaban asociadas
con AMR (7). Además, las tres cuartas partes de las muertes por AMR
son ocasionadas por seis especies catalogadas como patógenos prioritarios según
la Organización Mundial de la Salud (OMS) (4,7). Por otra parte, se
evaluó que para el año 2050 habrá 10 000 millones de muertes al año a nivel
global por esta causa (8,9).
Uno de los patógenos
prioritarios causante de muerte es el S. aureus, un coco Gram positivo causante de miles de muertes
por infecciones cutáneas en la antigüedad; sin embargo, en 1928 el médico
británico Alexander Fleming descubrió la penicilina como tratamiento para este
patógeno (3,6). A pesar de ello, años después el S. aureus desarrolló resistencia a la penicilina y en 1960 se
introdujo la meticilina, la cual volvió a tomar el
control sobre las infecciones (3). Desafortunadamente, la bacteria
también adquirió resistencia a este antibiótico, donde se reportaron
aislamientos de MRSA (2,6,12). A partir de
este
acontecimiento, los científicos han ido realizando experimentos contra el MRSA,
para controlar las infecciones ocasionadas por este microorganismo (13).
La OMS indica que
el MRSA se ha convertido en un gran problema a tratar, debido a que ha causado
más de 100 000 muertes atribuibles a la AMR en 2019 (1,7). A causa
de esto se están experimentando nuevas estrategias terapéuticas en las que se
incluyen terapias con bacteriófagos (7,14).
Los bacteriófagos o
fagos son virus que están compuestos por una cápside
que contiene ácido desoxirribonucleico (ADN) y una vaina formada por fibras
finas proteicas. Se encuentran en todos los ecosistemas regulando las
poblaciones de bacterias en la naturaleza, dado que las parasitan al introducir
su ácido nucleico (15). Se clasifican en fagos líticos y temperados;
los fagos que siguen el ciclo lítico van a introducir su material genético en
la bacteria para posteriormente lisarla y provocar múltiples copias de sí
mismos. Por otro lado, los fagos temperados o lisogénicos
no van a ocasionar daño a la bacteria, dado que su replicación está vinculada
con la replicación de la bacteria huésped (15–17).
En la actualidad,
la ciencia ha dado grandes avances en cuanto al mejoramiento con el uso de
fagos en algunas terapias; por ello, se cree que el MRSA no es la excepción. Se
han efectuado experimentos en modelos animales vertebrados e invertebrados,
donde se ha comprobado que la introducción de distintos bacteriófagos
específicos erradica las infecciones causadas por este patógeno (8,18).
Por ello, mediante
revisión bibliográfica, este artículo tiene como objetivo establecer el
potencial terapéutico de bacteriófagos frente al MRSA como una posible
alternativa para el tratamiento médico en humanos.
MÉTODOS
Se realizó una revisión bibliográfica
de artículos científicos en inglés español, publicados desde el año 2018 en
adelante, y artículos precedentes de este año que acotaron información
relevante al tema, relacionados a procedimientos terapéuticos con bacteriófagos
en MRSA. Para el desarrollo de la investigación se realizó una búsqueda en
diferentes bases de datos, entre las que se encuentran: Scopus,
Scielo, Pubmed, NCBI,
Google académico, Medigraphic, e información
epidemiológica obtenida de la OMS. Se
hizo uso de términos MeSH como:
(“Methicillin-Resistant”) OR (“Vancomycin– Resistant Staphylococcus aureus”)
AND [Antimicrobial resistance], [Phagotherapy], (Staphylococcus
aureus], (mechanisms of pathogenicity), (phages lytics),
[MRSA epidemiology], [(“gene resistant”)].
Criterios de inclusión y exclusión
Se incluyeron estudios de cohorte
analíticos, descriptivos, metaanálisis y algunos
ensayos clínicos donde se haya estudiado la fagoterapia
frente al Staphylococcus aureus
resistente a la meticilina; por el contrario, se
excluyeron estudios que no hayan utilizado la fagoterapia
como tratamiento hacia este patógeno o aquellos estudios que hayan reportado
otros mecanismos de resistencia.
Selección de los artículos
El proceso de selección de artículos
para este estudio se basó en la lectura de dos investigadores, los mismos que
realizaron los análisis y se aseguraron de que se cumplieran estrictamente los
criterios de inclusión anteriores.
DESARROLLO Y DISCUSIÓN
El S. aureus
es un coco Gram positivo, β-hemolítico,
coagulasa y catalasa positivo
(19,20). Se encuentra agrupado en racimos y habita normalmente en la
microflora normal del cuerpo humano, exactamente en
pliegues cutáneos, cavidad nasofaríngea y piel. También se ha observado que se
hallan en los alimentos y algunas superficies como dispositivos médicos (3,6,12,19).
Este agente es causante de diversas infecciones locales de la epidermis además
de endocarditis, neumonía, bacteriemia y osteomielitis, que se deben a
diferentes factores de virulencia sintetizados por genes que expresan que a lo
largo de su vida (2,4,12,18,19,21).
Mecanismos de patogenicidad
El S. aureus
y el MRSA expresan una amplia gama de mecanismos de patogenicidad en los que se
incluyen proteínas de superficie, toxinas pirogénicas, enzimas y genes (ver
Figura 1) que se encuentran en elementos genéticos móviles de la bacteria, los
cuales facilitan la adhesión tisular, la evasión inmunitaria y el daño a la
célula huésped (6,20–23,25).
El factor de virulencia propio del MRSA se caracteriza por la presencia del gen mecA, transferido genéticamente por el casete cromosómico esta- filocócico mec (SCCmec), un elemento genético móvil (22,23). Actualmente, también se ha evidenciado la participación de los genes mecB y mecC; sin embargo, son variantes más recientes y menos comunes (24). El gen mecA sintetiza la proteína de unión a la penicilina 2a (PBP2a), responsable del entrecruzamiento de los peptidoglicanos en la pared celular del S. aureus, que le otorga una baja afinidad por los β-lactámicos, obstaculizando su control y tratamiento (6,20–23).
La capacidad del
MRSA para sintetizar biopelículas también es uno de
los factores de virulencia más controversiales, debido a su cooperación junto con
la bacteria para causar infecciones crónicas. Las biopelículas
están conformadas por exopoli- sacáridos y proteínas
estructurales de superficie como la adhesina intercelular de polisacáridos
(PIA), que representa el 90 % de la biomasa de las biopelículas
(6,14,17,19,23). Este mecanismo se asocia principalmente con la colonización de
dispositivos médicos, como catéteres, válvulas cardiacas, prótesis articulares,
entre otros; generando un problema de gran relevancia a nivel hospitalario por
su difícil erradicación (2–4,14,19,27).
Así como las biopelículas,
existen otros factores patogénicos, los mismos que se mencionan a continuación.
1. Proteínas de superficie
1.1 Proteína A: se adhiere a la inmunoglobulina IgG
previniendo la opsonización del sistema de
complemento y la fagocitosis.
1.2. Proteínas de unión a fibronectina (FnBPA, FnBPB): reconocen la fibronectina
para invadir y colonizar los tejidos heridos.
1.3. Factores de aglomeración (Clf A y Clf B): reconocen el
fibrinógeno en el plasma del huésped, provocando una aglomeración de bacterias.
2. Toxinas pirogénicas
2.1. Citotoxinas
α, β, δ, γ: son tóxicas para
varias células. Dentro de estas citotoxinas se destaca
la hemolisina α, cuya
función es hidrolizar a los eritrocitos para aumentar la disponibilidad de
hierro a la bacteria.
2.2. Leucocidina
de Panton Valentine (PVL): hidroliza a los
leucocitos, principalmente neutrófilos.
2.3. Toxinas exfoliativas:
destruye las uniones intercelulares de las células de la capa granulosa de la
epidermis. Se asocia con el síndrome de la piel escaldada o enfermedad de Ritter, y ocurre en bebes o niños menores de cinco años.
2.4. Enterotoxinas
(A-E): superantígenos que causan intoxicación
alimentaria en humanos, debido a que es una toxina termoestable, resistente a
ebullición y a enzimas digestivas.
2.5. Toxina 1 del Síndrome de Shock
Tóxico (TSST-1): superantígeno que destruye las
células endoteliales.
3. Enzimas
3.1. Coagulasas:
transforma el fibrinógeno en fibrina.
3.2. Catalasas: cataliza la conversión
del peróxido de hidrógeno.
3.3. Hialuronidasas:
cataliza la degradación del ácido hialurónico, facilitando la dispersión de la
bacteria a los tejidos del huésped.
3.4. Nucleasas: hidrolizan el DNA.
3.5. Penicilasas:
hidrolizan las penicilinas
3.6. Estafiloquinasas:
lisan los coágulos de fibrina (2,6,14,20,21,23–25,27).
Cepas de Staphylococcus Aureus resistente
a la meticilina
1.1. Cepas de S. aureus
resistente a la meticilina asociadas a la atención
hospitalaria (MRSA-HA)
Las cepas de
MRSA-HA son más persistentes, virulentas y difíciles de eliminar, debido a que
en el ambiente hospitalario la resistencia antimicrobiana se expresa al límite,
dado que los pacientes se encuentran agrupados en un espacio limitado
recibiendo antimicrobianos, lo que implica una “presión” sobre las bacterias,
logrando que estas desarrollen mecanismos de resistencia y su transmisión en el
ambiente sanitario (2,4,6,23). El MRSA-HA se transmite fácilmente a
pacientes con hospitalización prolongada o que tengan heridas posoperatorias,
debido a que sintetiza biopelículas que colonizan
instrumentos médicos como catéteres, tubos endotraqueales
e instrumentos quirúrgicos, siendo estos pacientes los más vulnerables para ser
infectados (2,6,13,19).
1.2. Cepas de S. aureus
resistente a la meticilina asociadas a la comunidad
(MRSA-CA)
El MRSA-CA se
originó en personas fuera de la atención médica, dejando de considerarse este
patógeno una bacteria nosocomial(6,14,23). Las cepas
de MRSA-CA se manifiestan en personas fuera de la atención médica y se
transmiten por contacto directo o indirecto con el hospedero, generando
infecciones cutáneas leves y de tejidos blandos (2,6,20,23).
1.3. Cepas de S. aureus
resistente a la meticilina asociadas a la ganadería
(MRSA-LA)
El MRSA-LA se halla
en animales domésticos, principalmente en cerdos. Las personas con más
probabilidad a infectarse son las personas que laboran en camales, los veterinarios
y granjeros. Por otra parte, algunos informes han indicado la presencia de
MRSA-LA en la producción de alimentos cárnicos derivados de estos animales; sin
embargo, no se ha comprobado el origen de estos hallazgos, debido a la gran
variedad de métodos utilizados y la falta de datos cuantitativos en los niveles
de MRSA en la mayor parte de las investigaciones (2,6,23).
Tratamiento actual
El método estándar de vigilancia para
detectar infecciones ocasionadas por el MRSA es el cultivo; sin embargo, no existe
un tratamiento específico para los pacientes afectados por este patógeno, por
lo que la terapia debe acoplarse al sitio y a la gravedad de infección de cada
persona, tomando en cuenta los resultados de los cultivos microbiológicos, las
pruebas de susceptibilidad y la clínica del paciente (28–30).
Los glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina),
la daptomicina, linezolid, clindamicina o las cefalosporinas de quinta generación,
como la ceftarolina, son medicamentos de elección por
los médicos para combatir las infecciones causadas por bacterias Gram positivas
multirresistentes como el MRSA (2,6,20,23).
No obstante, en la actualidad este patógeno ha desarrollado mecanismos de
resistencia en varias familias de antibióticos, como macrólidos,
lincosamidas, estreptograminas
(MLSB) y, peor aún, resistencia intermedia y total a la vancomicina (VISA,
VRSA) (2,12,26). Esto genera una crisis creciente con una elevada
carga sanitaria y económica, por lo que es urgente hallar estrategias
alternativas para las diferentes patologías derivadas de estas cepas multirresistentes (8,31).
Terapia con bacteriófagos
La terapia con bacteriófagos es una alternativa para combatir infecciones ocasionadas por bacterias multirresistentes, ya que estas poseen una alta especificidad y tienen espectros de acción estrechos, por lo que evitan la disbiosis bacteriana (12,14,32,33).
Los bacteriófagos o
fagos son virus que requieren de un huésped bacteriano para sobrevivir y pueden
entrar en el ciclo lisogénico o lítico después de la
infección. En la etapa lisogénica, el fago integra su
material genético en el genoma de la bacteria, lo que se denomina profago, el cual permanece inactivo dentro del huésped (15,17,32).
El fago lisogénico puede codificar factores de
virulencia letales y transferirlos a otras bacterias de forma horizontal en
cada división celular (8,25,34).
Durante el ciclo
lítico, los fagos invaden la bacteria diana, donde se replican rápidamente para
lisar la pared celular mediante endolisinas y,
finalmente, liberar los fagos nuevos (15,17,25).
Para fines terapéuticos, los fagos líticos son los más adecuados como terapia frente al MRSA (34). La mayoría de estos fagos pertenecen a las familias Myoviridae, Siphoviridae y Podoviridae, los cuales han mostrado mayor eficacia para matar bacterias multirresistentes y erradicar biopelículas que conllevan a infecciones crónicas (8,25,33). Los fagos, al igual que otros virus, son reconocidos por el sistema inmune, el cual estimula a un sinnúmero de anticuerpos para eliminarlos de la circulación por medio del sistema fagocítico mononuclear o la respuesta inmune innata, antes de que los fagos logren infectar a las bacterias diana (32). Este evento influye negativamente en la eficacia de la fagoterapia, especialmente si se aplican dosis repetidas de fagos durante un largo periodo de tiempo (25,31). La ingeniería genética a causa de este suceso ha desarrollado diferentes aplicaciones para modificar el genoma de los fagos, disminuyendo su inmunogenicidad y, de esta manera, mejorar la clínica del paciente (25). A diferencia de los antibióticos, existe una mínima probabilidad de que las bacterias adquieran resistencia a los fagos. Algunos estudios han combinado diferentes fagos (coctel de fagos) o fagos con antibióticos como métodos más seguros para evitar resistencias y proporcionar un tratamiento más concreto y seguro (5,26,35).
Es una labor desafiante encontrar fagos específicos y adecuados que satisfagan los requisitos regla- mentarios para la aplicación en diferentes cepas de MRSA (8). Los bacteriófagos tienen la particularidad de unirse a la bacteria mediante un receptor específico. Los ácidos teicoicos que conforman la pared celular (WTA) son receptores comunes de las bacterias Gram positivas que los fagos utilizan para penetrar su material genético (25). Se han identificado más de 200 fagos estafilocócicos líticos, en su mayoría procedentes de aguas residuales que han sido probados en diferentes animales de experimentación e incluso en humanos (8,12,18). La mayoría de estas investigaciones realizadas a lo largo de los años hasta la actualidad se encuentran en la fase I y II de los ensayos clínicos, los cuales han mostrado resultados positivos y alentadores (ver Tabla 1) (2,32).
Recientemente, se
han revelado ensayos clínicos aleatorios relacionados a la terapéutica con
fagos en humanos para combatir patologías causadas por el S. aureus y otras bacterias multirresistentes,
pero de los que aún no se han publicado resultados (2,18). Uno de los estudios
evalúa la terapia con fagos en combinación con antibióticos en infecciones de
prótesis articulares de cadera o rodilla mediante un estudio de grupos
paralelos (18). Otro estudio evalúa la seguridad y la tolerancia de un cóctel
SPK de 14 fagos, administrado por vía tópica en heridas o infecciones por
quemaduras de segundo grado. Y un tercer ensayo clínico multicéntrico,
controlado, de dos grupos paralelos y doble ciego analiza la efectividad de un
fago administrado por vía tópica en úlceras infectadas de pie diabético (2,18).
Diferentes estudios
anteriores y actuales han mostrado resultados eficaces y alentadores para la
aplicación futura de la fagoterapia (2,18,25,44). En
el 2018 inclusive se abrió un centro de experimentación con fagos (Centro de
Aplicaciones y Terapéutica Innovadoras de Fagos) en California (EE. UU.), el
cual ha contribuido con la formulación e identifica- ción
de diversos fagos para uso terapéutico (44). Es importante recalcar que el uso
de bacteriófagos en el tratamiento de infecciones bacterianas es un campo de
investigación activo y en evolución.
Existen países
desarrollados como Georgia o Rusia que proveen productos comerciales a base de
fagos a ciertos países occidentales; esto dependiendo de las políticas en que
se rija cada país, ya que dichos productos pueden tener problemas de
importación debido a la falta de certificación, información analítica o
trazabilidad del producto (44). Actualmente no hay productos de uso comercial
registrados que hayan sido aprobados por la Administración de Alimentos y
Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA); mucho menos que
se hayan establecido protocolos de terapia estandarizados para tratar
infecciones por MRSA, VISA o VRSA (31,44). Hay que tener en cuenta que la
información médica avanza rápidamente y es posible que en el futuro se
desarrollen fagos específicos para el tratamiento de infecciones por bacterias multirresistentes.
En el presente
artículo se muestran diferentes estudios clínicos ya realizados que destacan la
eficacia de los bacteriófagos como posible terapia para combatir el MRSA. Los
fagos conservan carac- terísticas
únicas que han proporcionado grandes avances favorables sin manifestar efectos
secundarios negativos en los pacientes que han presentado dichas infecciones estafilocócicas.
Existen parámetros
importantes que se deben tomar en cuenta para determinar la eficacia de un tipo
de bacteriófago. Entre estas características se encuentran el periodo de
latencia y el tamaño de explosión, los cuales se analizan mediante la curva de
crecimiento bacteriano de un paso (14,33). En el estudio in vivo e in vitro de Xinxin Li (26), se utilizó un coctel de fagos (PHB22a,
PHB25a, PHB38a y PHB40a) contra la cepa de MRSA S-18, en la que su periodo de
latencia fue de 10 min y 20 min y un tamaño de explosión entre 25 y 180 UFC por
célula infectada, destacándose de entre los demás estudios.
La mayoría de los
estudios apoyan el uso de cocteles de fagos o la combinación con antibióticos
para aumentar la eficacia del tratamiento con fagos. Coyne
(35) demostró en su investigación que los fagos complementados con Daptomicina y Ceftarolina redujeron
las poblaciones bacterianas en diferentes cepas de VISA y de biopelículas. De igual forma, en uno de los estudios
actuales, Kifelew indicó que el coctel de fagos
(J-Sa36, Sa83 y Sa87), aplicado tópicamente en ratones diabéticos con heridas
de piel y tejidos blandos, se redujo significativamente la carga bacteriana en
comparación con el grupo de ratones no tratados.
Al igual que las
experimentaciones en animales, también se ha hecho uso de estos fagos en
algunos estudios aplicados en humanos. Por ejemplo, Fish
(43) informó de una mujer de 63 años que sufría osteomelitis
de la falange distal. Se aplicó una dosis del fago Sb-1 una vez por semana, por
aproximadamente seis semanas, donde los resultados fueron la reosificación de la falange y disminución del eritema. Esto
evidencia que los fagos pueden ayudar en el tratamiento de la osteomelitis del pie diabético (43).
A pesar de los
resultados positivos en varias inves- tigaciones, se han evidenciado disconformidades por algunos
autores en cuanto a la aplicación de fagos en algunos ensayos. En un estudio
realizado por Kishor (18,45), desmostró el éxito que tuvo un coctel de fagos en modelos
de conejos que presentaban osteomelitis. No obstante,
la conclusión de dicho autor fue cuestionada debido a que la afección del
conejo no coincidía con la condición del paciente en quien se replicó el
estudio, el cual presentaba una infección crónica persistente (18).
Este es uno de los grandes errores que generan algunos autores en relación a la
fagoterapia, ya que se emplean modelos animales para
el análisis de infecciones agudas y posteriormente se intenta ajustar a las
afecciones crónicas en humanos.
La inmunogenicidad de los bacteriófagos también es otro tema
de debate, dado que algunos autores mencionan que la capacidad de los fagos de
estimular al sistema inmunológico varía dependiendo de varios factores, como el
tipo de fago, la dosis y el modo de administración o, su vez, la condición
inmunológica del huésped (31). Sin embargo
estudios clínicos como el de Zimecki (46),
en el que se examina los efectos de la admistración
de fagos en ratones inmunosuprimidos infectados con
S. aureus demuestran que es segura y se cree que se
cumplió una función de reemplazo de la función inmunológica.
En efecto, es
necesario realizar ensayos aleatorizados, de doble ciego y muy bien
estructurados, que se basen en la evidencia de la terapia con fagos, así como
el mejoramiento de los controles de calidad y seguridad de los preparados fágicos, en los que se precise la mejor vía de adminis- tración y dosis
requerida de fagos en la terapia (31,32,44).
CONCLUSIÓN
El MRSA y el VISA son cepas de S. aureus que han desarrollado resistencia a múltiples antibióticos,
lo que las hace difíciles de tratar con los fármacos convencionales. Sin
embargo, los bacteriófagos pueden ser una alternativa prometedora debido a su
capacidad para infectar y matar bacterias de manera específica, incluidas las cepas
resistentes a los antibióticos.
La ventaja de los
fagos como terapia es su capacidad para multiplicarse dentro de las bacterias
objetivo, lo que amplifica su efecto. Además, los fagos tienen la capacidad de
evolucionar rápidamente para adaptarse a las mutaciones bacterianas, lo que puede
ayudar a superar la resistencia bacteriana.
Sin embargo, es
importante tener en cuenta que la terapia con bacteriófagos todavía se
encuentra en la fase I y II de investigación y desarrollo, debido a la falta de
estudios y protocolos bien elaborados, por lo que su uso clínico no está
ampliamente establecido en la mayoría de los países. Se requiere, por lo tanto,
más investigación para determinar la seguridad, efcacia
y aplicaciones específcas de los fagos en el tratamiento
de infecciones bacterianas resistentes.
REFERENCIAS
1. Organización Mundial de la
Salud. Resistencia antimicrobiana [Internet]. 2021 [Consultado el 2 de mayo de 2023].
Disponible en: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance
2. Álvarez A, Fernández
L, Gutiérrez D, Iglesias B, Rodríguez A, García P.
Methicillin-resistant staphylococcus aureus in hospitals: Latest trends and
treatments based on bacteriophages. J Clin Microbiol. [Internet]. 2019 [Consultado el 2 de agosto de
2024];57(12). doi: 10.1128/JCM.01006-19
3. Niola
Toasa AG, Medina Montoya FA, Anchundia
Anchundia GM, Peñaranda Coloma JB. Staphylococcus
aureus resistente a meticilina
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Staphylococcus
aureus resistente á meticilina.
[Internet]. 2020 [Consultado el 2 de agostode
2024];4(3). Disponible en: http://recimundo.com/index.php/es/article/view/853
4. Liu S, Hon K, Bouras GS, Psaltis AJ, Shearwin K, Wormald PJ, et al. APTC-C-SA01: A Novel Bacteriophage
Cocktail Targeting Staphylococcus aureus
and MRSA Bioflms. Int J Mol Sci. [Internet]. 2022 [Consultado
el 2 de agosto de 2024];23(11). doi:
10.3390/ijms23116116
5. Save J, Que YA, Entenza J, Resch G. Subtherapeutic Doses of Vancomycin Synergize with
Bacteriophages for Treatment of Experimental Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus
Infective Endocarditis. Viruses.
[Internet]. 2022 [Consultado el 2 de septiembre de 2024];14(8). doi: 10.3390/v14081792
6. Lee AS, De Lencastre H, Garau J, Kluytmans J, Malhotra-Kumar S, Peschel A, et al. Methicillin-resistant
Staphylococcus aureus. Nat Rev Dis
Prim [Internet]. [Internet]. 2018 [Consultado el 2 de setiembre de 2024];4:1-23. http://dx.doi.org/10.1038/nrdp.2018.33
7. Murray CJ, Ikuta KS, Sharara F, Swetschinski L, Robles Aguilar G, Gray A, et al. Global
burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. [Internet]. 2022
[Consultado el 2 de septiembre
de 2024];399(10325):629-55. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0
8. Samir S, El-Far A, Okasha H, Mahdy R, Samir F, Nasr S. Isolation and characterization of
lytic bacteriophages from sewage at an egyptian
tertiary care hospital against methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical isolates. Saudi J Biol Sci. [Internet]. 2022
[Consultado el 2 de septiembre de 2024];29(5):3097-106. doi:
10.1016/j.sjbs.2022.03.019
9. Kawada-Matsuo M, Le MNT, Komatsuzawa
H. Antibacterial peptides resistance in staphylococcus aureus: Various mechanisms
and the association with pathogenicity. Genes (Basel).
[Internet]. 2021 [Consultado el 15 de septiembre de 2024];12(10). doi: 10.3390/genes12101527
10. Alejandro DF, Megan NB, Daniela AS. Fortuna and Serendipity:
history of some drugs used in Pediatric Intensive Care. Andes Pediatr. [Internet]. 2022 [Consultado el 15 de septiembre
de 2024];93(4):591-8. doi: 10.32641/andespediatr.v93i4.4424
11. Giraldo-Hoyos N. Historia de la
penicilina: más allá de los héroes, una construcción social. Iatreia [Internet]. 2021 [Consultado el 15 de septiembre de
2024];34(2):172-9. Disponible en: https://revistas.udea.edu.co/index.php/iatreia/article/view/341742
12. Ji J, Liu Q, Wang R, Luo
T, Guo X, Xu M, et al. Identifcation of a novel phage targeting
methicillin-resistant Staphylococcus
aureus In vitro and In vivo. Microb Pathog [Internet]. 2020 [Consultado el 15 de septiembre de
2024]; 149:104317. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2020.104317
13. Tamariz JH, LezametaL, Guerra H. Fagoterapia
frente 2023]. Disponible en: https://www.who.int/news-room/
fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance
14. Rezaei
Z, Elikaei A, Barzi SM, Shafiei M. Isolation, characel 2 de agosto de 2024];57(12). doi:
10.1128/JCM.0100619
15. Domínguez Navarrete N.
Bacteriófagos. Rev la Fac Med Humana. [Internet]. 2020 [Consultado el 23 de
septiembre de 2024];20(1):164-5. Disponible en: http://www.scielo.org.pe/pdf/rfmh/v20n1/2308-0531rfmh-20-01-164.pdf
16. Criscuolo E, Spadini
S. Phage therapy: An alternative to antibiotics. Biocommunication of Phages. [Internet]. 2020 [Consultado el 23 de septiembre de
2024];31(2):335-46. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29451376/
17. Ramirez-Sanchez
C, Gonzales F, Buckley M, Biswas
B, Henry M, Deschenes M V., et al. Successful treatment of staphylococcus aureus prosthetic joint
infection with bacteriophage therapy. Viruses.
[Internet]. 2021 [Consultado el 23 de septiembre de 2024];13(6):1-10. doi: 10.3390/v13061182
18. Plumet L, Ahmad-Mansour N, Dunyach-Remy C, Kissa K, Sotto A,
Lavigne JP, et al. Bacteriophage Therapy for Staphylococcus Aureus Infections: A
Review of Animal Models, Treatments, and Clinical Trials. Front Cell Infect Microbiol.
[Internet]. 2022 [Consultado el 28 de septiembre de 2024];12:1-16.
doi: 10.3389/fcimb.2022.907314
19. Pasachova
Garzón J, Ramírez Martínez S, Muñoz Molina L. Staphylococcus aureus:
generalidades, mecanismos de patogenicidad y colonización celular. Nova
[Internet]. 2019 [Consultado el 28 de septiembre de 2024];17(32):25-38.
Disponible en: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1794-24702019000200025&lng=en
20. Algammal AM, Hetta
HF, Elkelish A, Alkhalifah
DHH, Hozzein WN, Batiha
GES, et al. Methicillin-resistant staphylococcus
aureus (MRSA): One health perspective approach to the bacterium
epidemiology, virulence factors, antibiotic-resistance, and zoonotic impact. Infect Drug Resist.
[Internet]. 2020 [Consultado el 28 de septiembre de 2024];13:3255-65.
doi: 10.2147/IDR.S272733
21. Silva V, Capelo JL, Igrejas G, Poeta P. Molecular
epidemiology of staphylococcus aureus
lineages in wild animals in europe: A review. Antibiotics. [Internet]. 2020 [Consultado el 28 de septiembre de
2024];9(3):1-28. doi: 10.3390/antibiotics9030122
22. Bastidas B, Méndez M V.,
Vásquez Y, Requena D. Tipificación del cassette
cromosómico estafilocócico de Staphylococcus aureus resistentes al meticilino
en el estado de Aragua, Venezuela. Rev Peru Med Exp
Salud Publica. [Internet]. 2020 [Consultado el 30 de septiembre de
2024];37(2):239-45. http://dx.doi.org/10.17843/rpmesp.2020.372.4652
23. Turner NA, Sharma-Kuinkel BK, Maskarinec SA, Eichenberger EM,
Shah PP, Carugati M, et al. Methicillin-resistant
Staphylococcus aureus: an overview of basic and clinical research. Nat Rev Microbiol
[Internet]. 2019 [Consultado el 30 de septiembre de 2024];17(4):203-18. http://dx.doi.org/10.1038/s41579-018-0147-4
24. Mlynarczyk-Bonikowska B, Kowalewski C, Krolak-Ulinska A, Marusza W. Molecular Mechanisms of Drug Resistance in
Staphylococcus aureus. Int J Mol Sci. [Internet]. 2022 [Consultado el 30 de septiembre de
2024];23(15). doi: 10.3390/ijms23158088
25. Walsh L, Johnson CN, Hill C, Ross RP. Efficacy of Phageand Bacteriocin-Based
Therapies in Combatting Nosocomial MRSA Infections. Front Mol Biosci. [Internet]. 2021 [Consultado el 3 de octubre de
2024];29(8):654038. doi: 10.3389/fmolb.2021.654038
26. Li X, Chen Y, Wang S, Duan X, Zhang F,
Guo A, et al. Exploring the Benefits of Metal Ions in
Phage Cocktail for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus
(MRSA) Infection. Infect Drug Resist. [Internet]. 2022 [Consultado
el 3 de octubre de 2024];15:2689-702.
doi: 10.2147/IDR.S362743
27. Nandhini P, Kumar P, Mickymaray S, Alothaim AS, Somasundaram J, Rajan M. Recent
Developments in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Treatment: A
Review. Antibiotics. [Internet]. 2022 [Consultado el 3 de
octubre de 2024];11(5):1-21. doi: 10.3390/antibiotics11050606
28. Almeida Lema V. Modelo para
realizar el inventario de vías en la provincia de Tungurahua, aplicando el Programa
ARCGIS 8.3 [Internet]. Ambato: Universidad Técnica De Ambato; 2022 [Consultado el
24 de octubre de 2024]. Disponible en: https://repositorio.uta.edu.ec/bitstream/123456789/2163/4/MaestríaV.T.33-Almeida
Lema Vinicio Fabián.pdf
29. Wu Q, Sabokroo N, Wang Y, Hashemian M, Karamollahi S, Kouhsari E. Systematic review and meta-analysis of the epidemiology
of vancomycin-resistance Staphylococcus aureus isolates. Antimicrob Resist Infect
Control [Internet]. 2021 [Consultado el 24 de octubre de 2024];10(1):1-13. https://doi.org/10.1186/s13756-021-00967-y
30. Haas W, Singh N, Lainhart W, Mingle L,
Nazarian E, Mitchell K, et al. Genomic Analysis of
Vancomycin-Resistant Staphylococcus aureus Isolates
from the 3rd Case Identi fi ed
in the United States Reveals Chromosomal Integration of the vanA
Locus. Microbiol Spectr
[Internet]. 2023 Mar-Apr [Consultado el 24 de octubre
de 2023];11(2): e04317-22. doi:
10.1128/spectrum.04317-22
31. Suda T, Hanawa
T, Tanaka M, Tanji Y, Miyanaga K, Hasegawa-Ishii S, et
al. Modification of the
immune response by bacteriophages alters methicillin-resistant Staphylococcus
aureus infection. Sci Rep [Internet]. 2022 [Consultado el 27 de octubre de
2023];12(1):1-14. https://doi.org/10.1038/s41598-022-19922-x
32. Mohammadian F, Rahmani
HK, Bidarian B, Khoramian
B. Isolation and evaluation of the efficacy of bacteriophages against
multidrug-resistant (MDR), methicillin-resistant (MRSA) and biofilm-producing
strains of Staphylococcus aureus recovered from bovine mastitis. BMC Vet Res [Internet]. 2021 [Consultado el 27 de octubre de
2023];18:406. https://doi.org/10.1186/s12917-022-03501-3
33. Shuang
Wang, Xi Huang, Jie Yang,
Dan Yang, Yue Zhang, Yanyan
Hou, Lin Lin, Lin Hua,
Wan Liang, Bin Wu ZP. 主観的健康感を中心とした在宅高齢者における健康関連指標に関する共分散構造分析. Microbiol Res. [Internet]. 2023 [Consultado el 27 de octubre de
2023];267:2019-22.
34. Coyne AJK, Lehman SM, Rybak J, Morrisette T. Eradication of Bio film-Mediated
Methicillin-Resistant Antibiotic Combination. [Internet]. 2022 [Consultado el 27 de octubre de
2023];10(2):1-31. doi: 10.1128/spectrum.00411-22
35. Capparelli R, Parlato
M, Borriello G, Salvatore P, Iannelli
D. Experimental phage therapy against Staphylococcus aureus in mice. Antimicrob Agents Chemother.
[Internet]. 2007 [Consultado el 27 de octubre de
2023];51(8):276573. doi: 10.1128/AAC.01513-06
36. Chhibber S, Kaur T, Kaur S. Co-Therapy
Using Lytic Bacteriophage and Linezolid: Effective Treatment in Eliminating
Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) from Diabetic Foot
Infections. PLoS One. [Internet]. 2013
[Consultado el 1 de noviembre de 2023];8(2):1-11. doi:
10.1371/journal.pone.0056022
37. Kifelew LG, Warner MS, Morales S,
Vaughan L, Woodman R, Fitridge R, et al. Efficacy of
phage cocktail AB-SA01 therapy in diabetic mouse wound infections caused by
multidrug-resistant Staphylococcus aureus. BMC Microbiol. [Internet]. 2020 [Consultado el 1 de noviembre
de 2023];20(1):1-10. doi: 10.1186/s12866-020-01891-8
38. Chhibber S, Shukla A, Kaur S. crossm Transfersomal Phage
Cocktail Is an Effective Treatment against MethicillinAm
Soc Microbiol. [Internet].
2017 [Consultado el 1 de noviembre de 2023];61(10):1-9. doi:
10.1128/ AAC.02146-16
39. Kaur S, Harjai K, Chhibber
S. In Vivo Assessment of Phage and Linezolid Based Implant Coatings for
Treatment of Methicillin Resistant S. aureus (MRSA) mediated orthopaedic device related infections. PLoS One. [Internet]. 2016
[Consultado el 5 de noviembre de 2023];11(6):1- 23. doi:
10.1371/journal.pone.0157626
40. Yilmaz C, Colak M, Yilmaz BC, Ersoz G, Kutateladze M, Gozlugol M. Bacteriophage Therapy in Implant-Related
Infections. J Bone Jt
Surgery-American [Internet]. 2013 [Consultado el 5 de
noviembre de 2023];95(2):117-25. doi:
10.2106/JBJS.K.01135
41. Prazak J, Iten
M, Cameron DR, Save J, Grandgirard D, Resch G, et al.
Bacteriophages improve outcomes in experimental staphylococcus aureus
ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit
Care Med. [Internet]. 2019
[Consultado el 5 de noviembre de 2023];200(9):1126-33. doi:
10.1164/rccm.201812-2372OC
42. Fish R, Kutter E, Bryan D, Wheat G, Kuhl S. Resolving digital staphylococcal osteomyelitis
using bacteriophage-A case report. Antibiotics. [Internet]. 2018 [Consultado el 5 de noviembre de
2023];7(4):1-6. doi: 10.3390/antibiotics7040087
43. Patey O, McCallin
S, Mazure H, Liddle M, Smithyman
A, Dublanchet A. Clinical indications and
compassionate use of phage therapy: Personal experience and literature review
with a focus on osteoarticular infections. Viruses. [Internet]. 2019 [Consultado el 5 de noviembre de
2023];11(1):1-21. doi: 10.3390/v11010018
44. Abedon
ST. Commentary: Phage
therapy of staphylococcal chronic osteomyelitis in experimental animal model.
Front Microbiol. [Internet]. 2016 [Consultado el 5 de noviembre de
2023]; 7:1-4. doi: 10.4103/0971-5916.178615
45. Zimecki M, Artym J,
Kociȩba M, Weber-Da̧browska
B, Borysowski J, Gárski A.
Effects of prophylactic administration of bacteriophages to immunosuppressed
mice infected with Staphylococcus aureus. BMC Microbiol.
[Internet]. 2009 [Consultado el 5 de noviembre de 2023]; 9:1-8. doi: 10.1186/1471-2180-9-169
Contribución de los autores
JEI-M: conceptualización, análisis
formal, investigación, metodología, administración del proyecto, supervisión,
redacción y borrador original.
DAR-F: conceptualización, análisis
formal, investigación, metodología, administración del proyecto, supervisión,
redacción y revisión.
Fuentes de financiamiento
La investigación fue realizada con
recursos propios.
Conflictos de interés
Los autores declaran no tener conflictos de interés.